Brian y Stewie utilizan un control remoto que les permite viajar a través de universos alternativos, en esos universos incluye un mundo post apocalíptico, un mundo paralelo donde los perros gobiernan el mundo en lugar de los humanos, los cuales obedecen, otro donde matones de los 80 campan a sus anchas, un mundo dibujado por Disney en el que los judíos no son bienvenidos y una secuencia similar a Robot Chicken entre otros.

Tras descubrir un bulto en su pecho, Lois se somete a una revisión para ver si tiene cáncer, cuando el médico le comunica que es benigno le revela también por su historial que tiene raíces judías convirtiendo a su familia al judaísmo. Peter se toma su nueva fe en serio hasta que se le presenta el espíritu de su padrastro.

Los espías de Spies Like Us, Dan Aykroyd y Chevy Chase se mudan a la antigua casa de Cleveland en misión secreta, la cual consiste en atrapar a un espía ruso que se ha afincado en Quahog, Brian y Stewie se ofrecen a ayudarles acompañándoles hasta Rusia.

Brian se vuelve el centro de las burlas de su familia cuando empieza a salir con una mujer bastante madura, pero la cosa empeora cuando Brian debe cuidar de ella después de que se rompa la cadera.

Stewie y Hannah Montana empiezan a hacer amistad tras que éste la visitase en unos ensayos, pero allí descubre un sorprendente secreto sobre la cantante. Por otro lado, Chris intenta demostrar a su familia que el mono malvado existe.

Quagmire debe cuidar de una bebé que resulta ser su hija biológica después de que su madre la abandonara enfrente de su casa, ante la situación, Quagmire se ve obligado a mantenerla a pesar de no estar preparado para afrontar una vida paterna, el bebé empieza a ser más tarde un quebradero de cabeza y a influir en la actividad sexual de Quagmire, por otro lado, Stewie se clona asimismo.

Tras la marcha de Cleveland, Peter, Quagmire y Joe sienten que les falta un nuevo amigo que le pueda sustituir. Peter y los demás buscan candidatos que suplan su lugar, entre ellos se encuentra Jerome, un sujeto negro que se lleva bien con Peter hasta que descubre que Lois y Jerome fueron amantes en el pasado provocando que Peter este celoso y empieza a desconfiar de Jerome. Por otro lado, Brian descubre que Quagmire lo odia.

Tras conducir borracho, Brian atropella a un perro, como consecuencia de su imprudencia, el can muere. Brian intenta mantener en secreto el accidente que acaba de tener, pero sus remordimientos le hacen confesar, pero Brian acaba indignado al percatarse de que a nadie le importa la vida de un animal, por lo que decide demostrar a todo el mundo que la vida de un can es tan valiosa como la humana. Por otra parte, Lois contrata a una asistenta de la limpieza para que le haga las tareas del hogar, la cual acaba desquiciando a la mujer y a Peter.

Carter Pewterschmidt cae en coma después de que su yerno le preparase una despedida de soltero que él jamás tuvo. Al estar incapacitado para llevar sus industrias, Lois debe sustituirle, pero ella se ve incapaz y le cede su puesto a Peter, pero acaba adueñándose la empresa de su suegro y a vejar a éste.

Tras recibir un golpe, Peter empieza a sufrir una amnesia que le hace olvidar todo, incluso a su familia y amigos, Lois intenta ayudarle a que recupere la memoria hasta que descubre que su marido la engaña con otras mujeres, despechada, decide abandonarle y llevarse consigo a sus hijos. Ante el acto de Lois, Quagmire decide aprovechar la oportunidad de acercarse a ella.

Brian consigue un trabajo como redactor en una revista para adolescentes, enseguida descubre que la desesperación de Meg por conseguir una cita le lleva a iniciar una relación con un joven de la cárcel. Cuando Brian intenta mostrarle las pretensiones de Meg a la familia, se encuentra a su novio escondido en la casa de los Griffin tras fugarse de la penitenciaría.

Lois comienza a desesperarse después de que Chris y Stewie hayan desparecido varios días hasta que acude a un vidente que le asegura que ambos están bien. Cuando los dos llegan a casa descubren que sus padres se han obsesionado con la psíquica.

Stewie intenta ser escogido en una versión americana de La Granja de la Alegría, pero cuando descubre que están buscando niñas, decide travestirse para entrar en el reparto. Por otra parte, Lois se siente insultada por Peter cuando este realiza un comentario sobre su avanzada edad, en consecuencia, empieza a sentir deseos lujuriosos por un chico mucho más joven que resulta ser un novio que Meg se ha echado.

Después de que Peter haya tenido la suerte de fotografiar a una celebridad desprevenida, decide hacerse Paparazzo a tiempo completo, pero las cosas se complican cuando Angela, su jefa, le encuentra irresistible y empieza acosarle, pero cuando Peter la rechaza es despedido. Por otra parte, Stewie realiza su debut en el teatro en una obra escolar, pero le entra el miedo escénico.

Lois, tras leer un guion escrito por Brian después de las insistencias del can, sugiere que lo presente a una cadena de televisión para realizar un piloto, la idea entusiasma a los ejecutivos, lo cual emociona a Brian hasta que contratan a James Woods para el reparto, finalmente lo que iba a ser un drama acaba convirtiéndose en una sitcom mediocre. Por otro lado, Chris y Meg hieren a Stewie de gravedad quedando inconsciente, ante el temor de haberle matado, intentan ocultar el accidente a sus padres.

Cuando el Canal 5 anuncia que el mundo va a llegar a su fin al acercarse un agujero negro que destruirá la Tierra en 24 horas, los Griffin deciden esperar juntos el fatídico momento. Finalmente, a pocos segundos del fin de la cuenta atrás, Peter le confiesa a su familia que en realidad odia a sus hijos para sorpresa de todos, finalmente los presentadores del informativo dicen que lo del agujero negro ha sido una broma de abril, aun así, los Griffin no están para bromas después del secreto del patriarca, el cual acaba perdiendo el respeto de sus hijos.

Brian y Stewie se quedan encerrados en un búnker sin poder salir, ambos deben sobrevivir a un espacio cerrado y sin comida ni bebida que les ayuden a mantenerse cuerdos mientras buscan la manera de salir.

Quagmire recibe emocionado la visita de su padre, Dan, pero cuando se lo presenta a sus amigos, estos empiezan a intuir por su comportamiento que el hombre puede ser gay, cosa que Quagmire se niega a reconocer hasta que este le confiesa sentirse una mujer atrapada en el cuerpo de un hombre que ha venido a Quahog para someterse a una operación de cambio de sexo, esto provoca un conflicto padre e hijo que acaba en la marcha de Dan (Ida tras su cambio de género) de casa, por otro lado, Brian se va a un seminario para dar una charla y al volver a la ciudad se enrolla con una mujer en un hotel sin saber que en realidad es el padre de Quagmire.

Cuando Chris les cuenta a sus padres que ha sido castigado por contar un chiste verde, este les confiesa que Quagmire se lo enseñó, Peter va al bar a pedirle explicaciones y de paso que le cuente el chiste, el cual resulta tan desternillante, que todo aquel que lo escuche se defeca encima. Quagmire le explica entonces que el chiste no es idea suya, sino que otro se lo ha contado, enseguida empieza un viaje en busca del origen de los chistes más verdes del mundo que les lleva hasta Virginia.

De nuevo sucede un apagón, Peter continua explicando a su familia la historia de La guerra de las galaxias por donde la dejó. En esta ocasión, Luke (Chris) tiene la visión de Obi Wan quien le pide que vaya a Dagobah para completar su entrenamiento Jedi mientras es perseguido por Darth Vader.

Lois agrees to be a surrogate mother for her friend, but when she unexpectedly dies, Lois and Peter argue over whether to continue with the pregnancy.